ยาเคมีบำบัด คือยาที่มีฤทธิ์ทำลายยีนของเซลล์มะเร็ง โดยจะทำปฏิกิริยากับเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว จึงมีผลยับยั้งแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง รบกวนการเจริญเติบโตของเซลล์ใหม่ ก่อให้เกิดอนุมูลอิสระที่เป็นพิษต่อเซลล์มะเร็ง ผลคือทำให้จำนวนของเซลล์มะเร็งลดลง
การรักษาในปัจจุบันมีการนำเคมีบำบัดมาใช้หลายแบบ ได้แก่
- ใช้เป็นการรักษาหลักอย่างแรกในโรคมะเร็งระยะลุกลามที่เป็นมากแล้ว ซึ่งไม่มีการรักษาอื่นที่ทำได้
- ใช้เป็นการรักษาร่วมตามหลังวิธีการรักษาเฉพาะที่อย่างอื่น เช่น การผ่าตัดหรือการฉายแสง เพื่อป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำของโรคมะเร็ง
- ใช้เป็นการรักษาร่วมโดยให้ก่อนวิธีการรักษาเฉพาะที่ เช่น การผ่าตัด หรือฉายแสง เพื่อให้ก้อนยุบลงบ้างก่อน เพื่อหลีกเลี่ยงอันตรายต่ออวัยวะสำคัญที่อาจเกิดจากการรักษา
ใช้เฉพาะที่ในอวัยวะที่มีรอยโรคมะเร็ง เช่น การให้ยาเคมีบำบัด เข้าสู่ช่องทางเดินน้ำไขสันหลัง ช่องเยื่อปอด
การที่เซลล์มะเร็งดื้อต่อยาเคมีบำบัด ยังเป็นปัญหาหลักอย่างหนึ่งที่ส่งผลกระทบต่อการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งหลายชนิด จากการศึกษาวิจัยพบว่าการดื้อยาทำให้การรักษาโรคมะเร็งในระยะลุกลามล้มเหลวประมาณร้อยละ 90
เซลล์มะเร็งซึ่งมีความฉลาดในการเอาชีวิตรอด ได้พัฒนากลไกการดื้อยาหลายกลไก ได้แก่
- ความสามารถในการลดปริมาณการนำส่งยาเข้าสู่เซลล์มะเร็ง
- ความสามารถในการผลักยาออกจากเซลล์มะเร็ง
- ความสามารถในการซ่อมแซมสารพันธุกรรม (DNA) ที่เสียหาย
- ความสามารถในการยับยั้งการตายของเซลล์
- เซลล์มะเร็งสามารถเปลี่ยนแปลงรูปร่าง ทำให้สามารถเคลื่อนที่ บุกรุก และแพร่กระจายไปยังอวัยวะต่าง ๆ ได้
- ความสามารถในการเปลี่ยนแปลงโปรตีนที่เป็นเป้าหมายของยา
- ความสามารถในการทำลายยา
- ความสามารถในการควบคุมการแสดงออกของยีน
- เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง (cancer stem cell) เป็นเซลล์มะเร็งกลุ่มที่อยู่ในสภาวะจำศีล แบ่งตัวช้าๆ แต่มีความสามารถในการแบ่งตัวเพื่อทดแทนตัวเองได้อย่างต่อเนื่อง สามารถหลุดรอดจากการทำลายด้วยเคมีบำบัด เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเป็นส่วนสำคัญที่ทำให้เซลล์มะเร็งดื้อยา กระจายไปอวัยวะอื่น และกลับเป็นซ้ำ
- สภาพแวดล้อมของเซลล์มะเร็ง (tumor microenvironment) ซึ่งประกอบด้วย เซลล์หลากหลายชนิดที่นอกเหนือจากเซลล์มะเร็ง และองค์ประกอบที่ทำหน้าเป็นค้ำจุนเนื้อเยื่อมะเร็ง มีการหลั่งสารพวก cytokines, chemokines, growth factors และ protease enzymes ทำให้เกิดมะเร็งลุกลาม และการแพร่กระจาย รวมทั้งดื้อต่อยาเคมีบำบัดด้วย
กลไกเหล่านี้ทำให้ประสิทธิภาพของยาเคมีบำบัดในการขจัดเซลล์มะเร็งลดลง ทำให้ต้องมีการเพิ่มขนาดยา หรือ การใช้ยาหลายชนิดร่วมกันในการรักษาเพื่อลดขนาดยาลง ลดโอกาสการเกิดอาการดื้อยา เพิ่มประสิทธิภาพในการกำจัดเซลล์มะเร็งให้ได้มากขึ้น แต่ก็ยังมีข้อจำกัดคือ ยาเคมีบำบัดออกฤทธิ์กับทุกระบบของร่างกาย ดังนั้น นอกจากจะเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งแล้ว ยังมีผลต่อเซลล์ปกติด้วย การสะสมความเป็นพิษของยาแต่ละชนิดทำให้เกิดผลข้างเคียงต่าง ๆ และเกิดอันตรายต่อระบบต่าง ๆ ของร่างกายได้
มีการศึกษาวิจัยต่อเนื่องมานานกว่า 20 ปี เพื่อพัฒนา ยา สารสกัดจากธรรมชาติ รวมทั้งการรักษาที่ใช้เครื่องมือต่าง ๆ ที่มีคุณสมบัติเป็น Chemosensitizer คือ สิ่งที่สามารถทำให้เซลล์มะเร็งไวต่อยาเคมีบำบัด เพิ่มประสิทธิภาพการทำลายเซลล์มะเร็งของยา โดยยับยั้งกลไกต่าง ๆ ของเซลล์มะเร็ง และยับยั้งกลไกการดื้อยาของเซลล์มะเร็งได้
Chemosensitizer ได้แก่
- ยามุ่งเป้า (Targeted therapy) เป็นยาต้านมะเร็งรุ่นใหม่ที่ออกฤทธิ์ตามเป้าหมายในเชิงโมเลกุลแบบเฉพาะเจาะจง ยามุ่งเป้าถูกนำมาใช้รักษามะเร็งร่วมกับยาเคมีบำบัด เพื่อหวังผลการเพิ่มประสิทธิภาพของยาเคมี
โดยข้อจำกัดคือ ใช้ได้เฉพาะในมะเร็งบางชนิด จะใช้ยากลุ่มนี้ได้เมื่อตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีนเป้าหมายที่จำเพาะเท่านั้น ราคาสูง มีผลข้างเคียงต่อร่างกาย แต่ยังน้อยกว่ายาเคมีบำบัด และหลังจากใช้ยาไประยะหนึ่ง มะเร็งมีโอกาสเกิดการกลายพันธุ์รูปแบบใหม่หรือเกิดการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ซึ่งส่งผลให้ดื้อต่อยามุ่งเป้าชนิดเดิมได้
2.สารพฤกษเคมีที่สกัดจากธรรมชาติ หลายชนิดสามารถออกฤทธิ์ยับยั้งกลไกการเกิดมะเร็ง และกลไกการดื้อยาของเซลล์มะเร็งได้ดี ส่วนมากเป็นสารพฤกษเคมีในกลุ่มฟลาโวนอยด์ นับจนถึงปี 2023 มีบทความที่ตีพิมพ์เกี่ยวกับ การศึกษาการใช้สารพฤกษเคมีต้านมะเร็งมากกว่า 8,000 บทความ ใน PubMed ซึ่งเป็นฐานข้อมูลที่รวบรวมบทความที่รายงานการศึกษาวิจัยทางการแพทย์จากทั่วโลก
สารพฤกษเคมีเหล่านี้ สามารถออกฤทธิ์ยับยั้ง ปรับเปลี่ยนโมเลกุลต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับ การอักเสบ การแบ่งเซลล์ การตายของเซลล์ การสร้างหลอดเลือดใหม่ การอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง ได้หลากหลายโมเลกุล หลากหลายเส้นทาง รวมทั้ง ยับยั้งเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง (cancer stem cell) ยับยั้งโมเลกุลต่างๆในสภาพแวดล้อมของเซลล์มะเร็ง (tumor microenvironment) ที่ทำให้เกิดการดื้อยาเคมีบำบัด
ทั้งการศึกษาในห้องทดลอง และสัตว์ทดลอง พบว่า ได้ผลดีในการกำจัดเซลล์มะเร็งหลายชนิด ได้แก่ เซลล์มะเร็งเต้านม เซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก เซลล์มะเร็งตับอ่อน เซลล์มะเร็งทางเดินอาหาร เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ เซลล์มะเร็งรังไข่ เซลล์มะเร็งปอด
สารพฤกษเคมีที่สำคัญเหล่านี้ ได้แก่
- Curcumin (สารสกัดขมิ้น)
- Berberine (สารสกัดจาก golden seal)
- Resveratrol/Stilbene (สารสกัดจากเปลือกองุ่นแดง)
- Genistein (สารสกัดจากถั่วเหลือง)
- Cathecin/EGCG (สารสกัดชาเขียว)
- Silymarin (สารสกัด Milk thistle)
- Quercetin (สารสกัดจากหัวหอม)
- Indole 3 carbinol/DIM (สารสกัดจากบรอกโคลี)
การศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็ง ที่ได้รับยาเคมีบำบัดร่วมกับสารพฤกษเคมี พบว่า ได้ผลดีในการรักษามะเร็งหลายชนิด ได้แก่ มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งตับอ่อน มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งรังไข่
สารพฤกษเคมีเหล่านี้มีการใช้ทั้งรูปแบบรับประทานและให้ทางหลอดเลือด ซึ่งนอกจากจะช่วยใหเซลล์มะเร็งไม่ดื้อยาเคมีบำบัด ที่เรียกว่า chemosensitizers แล้ว สารพฤกษเคมีก่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยมาก และยังช่วยปกป้องเซลล์ปกติจากยาเคมีบำบัด ช่วยลดผลข้างเคียงของยาเคมีบำบัด จัดเป็น Chemoprotectors อีกด้วย
- Repurposing drugs คือการนำยาที่ใช้รักษาโรคต่างๆ เช่น ยารักษาเบาหวาน ยาลดไขมันในเลือด ยาลดปวดต้านการอักเสบ ยาฆ่าพยาธิ ยารักษาโรคหัวใจ เป็นต้น มาใช้รักษามะเร็งร่วมกับการรักษาอื่นๆ
เนื่องจากมีการศึกษาพบว่า ยาเหล่านี้มีฤทธิ์ต้านมะเร็ง ยับยั้งกลไกต่างๆ ของเซลล์มะเร็งได้ มีความปลอดภัยในการใช้ยา เพราะเป็นยาที่ผ่านการศึกษาวิจัยทางคลินิกถึงขนาดที่ใช้และผลข้างเคียงต่างๆ มาแล้วก่อนขึ้นทะเบียนยา
Repurposing drugs ที่มีการศึกษาทางห้องทดลองและทางคลินิก พบว่ายาเหล่านี้เมื่อให้ร่วมกับยาเคมีบำบัด จะออกฤทธิ์ลดการดื้อยา ช่วยเสริมฤทธิ์ยาเคมีบำบัดในการรักษามะเร็งปอดระยะแพร่กระจายบางชนิด มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อยาต้านฮอร์โมน มะเร็งตับอ่อน มะเร็งสมอง
ยกตัวอย่างเช่น ยารักษาเบาหวาน Metformin, ยาฆ่าพยาธิ Mebendazole ยาฆ่าพยาธิ , ยาต้านการแข็งตัวของเลือด Enoxaparin, ยาลดปวด ต้านการอักเสบ Celecoxib , ยาลดไขมัน Simvastatin, ยาเลิกเหล้า disulfuram เป็นต้น
4.Local hyperthermia การรักษาด้วยความร้อนเฉพาะจุด เป็นวิธีการให้ความร้อนลงไปที่ก้อนมะเร็งให้มีอุณหภูมิ 39- 45 องศาเซลเซียสโดยใช้เครื่องมือที่สามารถส่งผ่านความร้อนลงไปที่ก้อนมะเร็งโดยตรงโดยไม่ทำให้ผิวหนังด้านบนหรือเนื้อเยื่อข้างเคียงเกิดอันตราย
- การบำบัดด้วยออกซิเจนแรงดันสูง Hyperbaric Oxygen Therapy (HBOT) และโอโซนบำบัด (Ozone therapy)
ภาวะขาดออกซิเจนของก้อนมะเร็ง เป็นปัจจัยหนึ่งในสภาวะแวดล้อมของมะเร็ง ที่ทำให้มะเร็งดื้อต่อยาเคมีบำบัด
ดังนั้นการบำบัดด้วยออกซิเจนแรงดันสูง และโอโซนบำบัด ช่วยเพิ่มออกซิเจนให้ซึมผ่านเข้าสู่ก้อนมะเร็งได้มากขึ้น จึงได้นำมาใช้ร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดเพื่อเสริมประสิทธิภาพของยา และลดผลข้างเคียงจากยาเคมีบำบัด
นอกจากนี้โอโซนบำบัด ยังช่วยกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิต้านทานที่จัดการเซลล์มะเร็ง เพิ่มอนุมูลอิสระที่เป็นพิษต่อเซลล์มะเร็ง
- วิตามินซีบำบัดขนาดสูงที่ให้ทางหลอดเลือด
วิตามินซีขนาดสูงออกฤทธิ์ต้านมะเร็งหลายกลไก เช่น ทำลายสารพันธุกรรมของเซลล์มะเร็ง ยับยั้งการแบ่งเซลล์ เหนี่ยวนำการตาย รบกวนการส่งสัญญาณต่าง ๆ ของเซลล์มะเร็ง ยับยั้งขบวนการแพร่กระจาย ยับยั้งการใช้น้ำตาลในการสร้างพลังงานของเซลล์มะเร็ง และยับยั้งการแสดงออกของยีนมะเร็ง
จากการศึกษาในห้องทดลองและในสัตว์ทดลอง พบว่าวิตามินซีขนาดสูงช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของยาเคมีบำบัดหลายชนิดที่มีต่อเซลล์มะเร็งต่าง ๆ และพบผลยืนยันแบบเดียวกันในการศึกษาการนำวิตามินซีขนาดสูงมาใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดในรักษาผู้ป่วยมะเร็งไต มะเร็งตับอ่อนระยะแพร่กระจาย มะเร็งรังไข่ มะเร็งลำไส้ มะเร็งเต้านม มะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งต่อมน้ำเหลือง และมะเร็งอื่น ๆ และยังช่วยลดอาการข้างเคียงจากยาเคมีบำบัดด้วย
ในการรักษามะเร็งแบบบูรณาการ นอกจากการนำวิธีการรักษาต่าง ๆ ข้างต้นมาใช้เพื่อช่วยเสริมฤทธิ์เคมีบำบัดแล้ว ยังมุ่งเน้นการดูแลผู้ป่วยมะเร็งแบบองค์รวมในทุกด้านที่เป็นแบบเฉพาะบุคคลเพื่อเพิ่มอัตราการรอดชีวิตแบบมีคุณภาพ
- Hengdong Jiang, Ke Chen, Liang Cheng, et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1403 (2017) 59–69 C. Resveratrol and cancer treatment: updates
- James A. McCubrey, Kvin Lertpiriyapong, et al. Aging 2017. Vol 9. No. 6 Effects of resveratrol, curcumin, berberine and other nutraceuticals on aging, cancer development, cancer stem cells and microRNAs
- Aseel Ali Hasan, Elena Kalinina, et al. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 10960. https://doi.org/10.3390/ijms241310960. Potentiation of Cisplatin Cytotoxicity in Resistant Ovarian Cancer SKOV3/Cisplatin Cells by Quercetin Pre-Treatment
- Balachandran s Vinod, T.T. Maliekal, R.J.Anto. Antioxidant and Redox. 25 Feb,2013. Phytochemicals as chemosensitizers: from molecular mechanism to clinical significance.
- Seyed Mohammad Ali Mirazimi, Fatemeh Dasht et al. Frontiers in Pharmacology | frontiersin.org. 1 April 2022 | Volume 13 | Article 860209. Application of Quercetin in the Treatment of Gastrointestinal Cancers.
- Seung Heyun Lee, Eun Jo Lee, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Nov;16(6):e235-43. Quercetin Enhances Chemosensitivity to Gemcitabine in Lung Cancer Cells by Inhibiting Heat Shock Protein 70 Expression
- Maleki Dana et al. Cancer Cell Int (2021) 21:349.https://doi.org/10.1186/s12935-021-02067-8. Anti-cancer properties of quercetin in osteosarcoma.
- Lin Wang, Penghui Li, Kun Feng. European Journal of Medicinal Chemistry 250 (2023) 115197. EGCG adjuvant chemotherapy: Current status and future perspectives.
- Veronica Cocetta, Vincenzo Quagliariello et al. J. Mol. Sci. 2021, 22(4), 2049; https://doi.org/10.3390/ijms22042049. Resveratrol as Chemosensitizer Agent: State of Art and Future Perspectives
- Ignatios Ioakeim-Skoufa, Natalia Tobajas-Ramos, Enrica Menditto, et al. Cancers 2023, 15(11), 2972; https://doi.org/10.3390/cancers15112972. Drug Repurposing in Oncology: A Systematic Review of Randomized Controlled Clinical Trials
- Tharcisio Citrangulo Tortelli Jr , Rodrigo Esaki Tamura, et al. AGING 2021, Vol. 13, No. 18. www.aging-us.com. Metformin-induced chemosensitization to cisplatin depends on P53 status and is inhibited by Jarid1b overexpression in non-small cell lung cancer cells
- Michele J. Mayer, Laurence H. Klotz and Vasundra Venkateswaran. ANTICANCER RESEARCH 37: 6601-6607 (2017). Evaluating Metformin as a Potential Chemosensitizing Agent when Combined with Docetaxel Chemotherapy in Castration-resistant Prostate Cancer Cells
- R.Natta, S. Gomez Ordonez, et al. Cancer Treatment Reviews. Vol41, Issue 9, November 2015, Page 745-753. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: Recent advances and promises for the future.
- Bernardino Clavo, Norberto Santana-Rodríguez, et al. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume 2018, Article ID 7931849, 11 pages https://doi.org/10.1155/2018/7931849. Ozone Therapy as Adjuvant for Cancer Treatment: Is Further Research Warranted?
- Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, et al. Pharmacologic ascorbate synergizes with gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer. Free Radic Biol Med. 2011 Jun 1;50(11):1610–9.
- Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, Andreotti PE, Krebs D, Bruckner HW. Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cells in vitro. Cancer Lett. 1996 Jun 5;103(2):183–9.
- Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F, et al. Ascorbate exerts anti-proliferative effects through cell cycle inhibition and sensitizes tumor cells towards cytostatic drugs. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 May;67(5):1157–66.
- Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Marques IA, Laranjo M, et al. Ascorbic Acid Chemosensitizes Colorectal Cancer Cells and Synergistically Inhibits Tumor Growth. Front Physiol. 2018;9:911.
- Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S, et al. High Dose Parenteral Ascorbate Inhibited Pancreatic Cancer Growth and Metastasis: Mechanisms and a Phase I/IIa study. Sci Rep. 2017 Dec 7;7(1):17188.
- Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, et al. Pharmacologic Ascorbate Reduces Radiation-Induced Normal Tissue Toxicity and Enhances Tumor Radiosensitization in Pancreatic Cancer. Cancer Res. 2018 Dec 15;78(24):6838–51.
- Böttger et al. J Exp Clin Cancer Res (2021) 40:34. https://doi.org/10.1186/s13046-021-02134-y. High-dose intravenous vitamin C, a promising multi-targeting agent in the treatment of cancer.
- Sabah Nisar a, Tariq Masoodi b, et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 154 (2022) 113610. Natural products as chemo-radiation therapy sensitizers in cancers
